雷昂作为浣熊市警局的新警员，在首个巡逻日就遭遇了生化危机爆发。他与艾达·王在警局相遇，两人携手调查事件真相。
在探索警局时，雷昂遇到了变异的警员和僵尸，艰难求生。他发现病毒源自Umbrella公司，并与被感染的局长布莱恩·艾隆斯 confront。最终，他击败了艾隆斯，并与艾达逃离警局。
之后，雷昂前往下水道，在那里遇见了腐败的舔食者和变异的鳄鱼。他发现了一条通往上方的路径，并在途中与巨大变异生物泰兰特 confront。尽管寡不敌众，雷昂还是利用环境优势击败了泰兰特。
回到地面后，雷昂营救了被Umbrella绑架的谢莉·伯金。她告知雷昂，Umbrella正在开发一种名为G-病毒的新型生物武器。雷昂和谢莉携手逃离城市，途中对抗大量变异生物，包括强大的植物人植物42。
克莱尔·雷德菲尔德篇克莱尔作为动物保护组织TerraSave的成员，来到浣熊市寻找失踪的哥哥克里斯。她与警员里昂相遇，并与他合作调查生化危机事件。
在寻找克里斯的过程中，克莱尔遇到了被G-病毒感染的雪莉父亲威廉·伯金。威廉被Umbrella改造为可怕的怪物，成为克莱尔的主要威胁。克莱尔与雪莉联手，试图阻止威廉的暴行。
克莱尔深入地下实验室，发现了Umbrella的阴谋和G-病毒的真相。她与威廉 confront，并最终将他击败。然而，威廉的变异体追踪克莱尔和雪莉，迫使她们再次 confront 怪物。
最终，克莱尔和雪莉携手打败了威廉，并与里昂汇合。他们逃离浣熊市，见证了城市的毁灭。在逃脱途中，克莱尔发现了她的哥哥克里斯仍然活着，为这次绝望的旅程带来了希望。
艾达·王篇
艾达是Umbrella派出的卧底间谍，任务是窃取G-病毒样本和消灭所有目击者。她与雷昂相遇，利用他的信任取得行动便利。
在雷昂的帮助下，艾达潜入了Umbrella地下实验室，获取了病毒样本。然而，她的真实身份最终被揭露，她被Umbrella追捕。艾达利用自己的战斗技能和间谍手段逃脱，并最终完成任务。
在离开浣熊市之前，艾达为雷昂提供了逃生工具和信息，帮助他与谢莉逃离城市。她的真实动机和最终目标仍是一个谜，为生化危机未来的故事留下了伏笔。